Ninguém sabe que doença é ou de onde ela veio, e o início do game dá apenas algumas pistas sobre o que imaginar. A introdução logo apresenta o jogador aos membros da Division, organização secreta, aparentemente do governo, que é convocada quando os problemas estão em níveis impossíveis. São homens e mulheres com papéis variados na sociedade, de todas as classes. Quando são chamados, precisam largar tudo para cumprir a missão.
